Вызов ветеринара на дом в Москве

Авторизация

Ветеринарные клиники России: адреса, телефоны, отзывы посетителей

Кто на сайте

Сейчас на сайте:
Гостей - 13

Посетителей нет.

Популярное

 

 

Коррекция миелодепрессии у собак после химиотерапевтического лечения

Версия для печати

Сокращения: ИЛ — интерлейкин, КСФ — колониестимулирующий фактор, п/к — подкожно


Химиотерапия — один из основных методов лечения онкологических заболеваний. Она заключается в использовании различных лекарственных средств, которые тормозят размножение опухолевых клеток или повреждают их. С развитием этого метода лечения, разработкой новых препаратов и схем их использования все большее значение приобретает проблема поддержания качества жизни пациентов на должном уровне в период проведения процедур и после них, иными словами, проблема обеспечения переносимости химиотерапии.

Актуальность темы
Основной побочный эффект химиотерапии — токсическое воздействие на кроветворение: его отмечают в 90 % случаев. При этом в большей степени поражаются пролиферирующие костномозговые клетки — предшественницы.

Противоопухолевые препараты могут вызвать угнетение любого ростка кроветворения. Однако наиболее часто страдают гранулоцитарный (белый) и тромбоцитарный ростки. Эритроцитарный (красный) росток менее подвержен супрессивному воздействию.

Гематологическая токсичность цитостатиков зависит от механизма действия, дозы и комбинации препаратов. Наибольшее токсическое влияние на кроветворение отмечено у алкилирующих веществ (карбоплатин, таксаны, нитрозомочевины, циклофосфамид) и препаратов, блокирующих синтез нуклеиновых кислот (антрациклиновые антибиотики). Известно, что комбинированная химиотерапия более эффективна в отношении солидных опухолей, однако оказывает более выраженный гематотоксический эффект, чем монохимиотерапия. К факторам риска развития миелосупрессии после химиотерапии относят возраст животного (моложе 3 и старше 9 лет), кахексию, неудовлетворительное состояние и длительный прием кортикостероидов, а также наличие в организме очагов воспаления.

После химиотерапии изменения со стороны кроветворения развиваются чаще всего на 3...10-е сут. Начинать химиотерапию рекомендуют при содержании лейкоцитов в периферической крови пациентов не менее 4000/мкл (число нейтрофилов должно превышать 1500...2000/мкл), тромбоцитов 200»109/л, гемоглобина более 10г/дл, эритроцитов более 4 млн/мкл. Учитывая, что нейтрофилы играют основную роль в обеспечении защитной функции организма, развитие лимфоцитопении тяжелой степени может спровоцировать инфекционные осложнения, обусловленные как эндогенной, так и экзогенной микрофлорой. Возникновение инфекции увеличивает продолжительность реабилитационного периода, при этом приходится удлинять интервалы между курсами химиотерапии, уменьшать дозы цитостатиков, что, в свою очередь, снижает эффект назначенного лечения.
Одним из наиболее эффективных способов, позволяющих добиться восстановления костномозгового кроветворения и избежать развития токсической лейкопении, является применение цитокинов. Эти биологически активные пептиды вырабатываются иммунокомпетентными клетками и клетками ретикулоэндотелиальной системы. Основные функции цитокинов — регулирование гемопоэза, иммунного и воспалительного ответа, участие в процессах апоптоза, ангиогенеза, эмбриогенеза и хемотаксиса.

В гуманной медицине препараты этой группы применяют уже в течение 30 лет. В ветеринарии использование цитокинов ограничивается назначением небольшого числа препаратов в единичных случаях, к тому же оно не всегда терапевтически оправдано. Ряд литературных источников рассматривает вопросы эффективности применения препаратов группы цитокинов в качестве средства лечения и профилактики миелосупрессии. Однако в отношении использования цитокинов у животных эти источники малочисленны; данные же о клинической эф-фективности цитокинов, особенно при миелосупрессии после химиотерапии, практически отсутствуют. В настоящее время в ветеринарной практике наибольшее распространение получили такие препараты-цитокины, как беталейкин и нейпоген.

Беталейкин — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-ф человека. ИЛ-1 — полипептид, впервые описанный в 1972 г. как фактор, вырабатываемый макрофагами и усиливающий Т-клеточный ответ.

Беталейкин разрешен к применению в ветеринарии в качестве средства восстановления костномозгового кроветворения у онкологических больных после курсов химиотерапии и лучевой терапии. Гемостимулирующий эффект беталейкина обусловлен стимуляцией выработки КСФ, усилением пролиферации и дифференцировки клеток различных ростков кроветворения. Рекомбинантный ИЛ-ф действует на кроветворные клетки на разных этапах их созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток. Поэтому применение беталейкина стимулирует возрастание количества не только гранулоцитов, но также тромбоцитов и лимфоцитов. Кроме того, беталейкин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, связанным с увеличением функциональной активности лимфоцитов и нейтрофилов. Благодаря этим свойствам беталейкина в большинстве случаев удается предупреждать инфекционные и геморрагические осложнения у онкологических больных на фоне токсической лейкопении.

Нейпоген (филграстнм) — стимулятор лейкопоэза, рекомбинантный белок, форма гранулоцитарного КСФ человека (Г-КСФ). Г-КСФ регулирует образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Применение нейпогена мобилизует выход гемопоэтических лейкоцитарных стволовых клеток в периферический кровоток. Показанием к применению нейпогена служит нейтропения, вызванная интенсивной миелодепрессивной цитотоксической химиотерапией.

Цель исследования
Целью нашего исследования было проанализировать в сравнительном аспекте результаты применения беталейкина и нейпогена с профилактической и лечебной целью у онкологически больных собак после комбинированной химиотерапии.

Материалы и методы
Исследование проведено на собаках со спонтанной остеосаркомой. Химиотерапевтическое лечение заключалось в использовании препаратов платины (цисплатин или карбоплатин) в комбинации с доксорубицином. Цисплатин вводили в расчетной дозе 50...60 мг/м2, карбоплатин — 200...300 мг/м2 и доксорубицин — 20...25 мг/м2. Химиопрепараты вводили регионарно в магистральную артерию пораженной конечности. Интервал между курсами составлял от 14 до 28 дней.

В ходе исследования оценивали гематологические показатели пациентов в фиксированные дни: за 1 сут до начала химиотерапии, на 3, 5, 7, 10-е сут после нее. Основными критериями оценки служили: уровень лейкоцитов, гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови пациентов.

Всех собак разделили на три группы.

Группа беталейкина включала в себя 8 животных, которым в качестве средства восстановления костномозгового кроветворения после химиотерапии применяли беталейкин. Препарат вводили в дозе 10...15 нг/кг, п/к в область паховой складки, 1 раз в сутки. Содержимое ампулы растворяли в 0,5...2,0 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций. Продолжительность применения препарата в среднем составляла 5 сут. При этом первую инъекцию делали через 2 ч после введения химиопрепаратов.

Группа нейпогена — 6 животных, которым в качестве средства восстановления костномозгового кроветворения после химиотерапии применяли нейпоген. Препарат вводили при снижении уровня лейкоцитов в крови ниже 2 тыс/мм3 в дозе 0,5 млн. ед/кг МТ, 1 раз в сутки, п/к, разведенным в 2...5 мл 5%-й декстрозы. Чтобы достичь стабильного терапевтического эффекта и повышения уровня лейкоцитов до 6000/мм3, препарат, как правило, инъецировали двукратно с интервалом 24 ч.

Группа контроля — 9 животных, у которых химиотерапевтическое лечение не включало в себя вспомогательную терапию цитокинами.

Результаты исследования и обсуждение
В результате исследования было установлено, что назначение животным препаратов беталейкин и нейпоген существенно снижает частоту развития токсической миелодепрессии после комбинированной химиотерапии.
В группе беталейкина к 5-му дню уровень лейкоцитов снижался до 4 тыс/мкл, в то время, как в группе контроля данный показатель приближался к 2 тыс/мкл (миелодепрессия III степени), и к окончанию периода наблюдения он восстанавливался (10-е сут) до уровня физиологической нормы. В группе контроля, чтобы восстановить уровень лейкоцитов, применяли препараты опосредованной стимуляции гемопоэза (табл. 1).

 


При этом общее состояние пациентов в группе беталейкина расценивали как удовлетворительное, в отличие от пациентов группы контроля, где требовались срочные меры профилактики инфекционных осложнений.

За период использования беталейкина в качестве средства восстановления костномозгового кроветворения наблюдали только один случай тяжелой миелосупресии, которую не удалось купировать назначением этого препарата. По нашим наблюдениям, длительное применение беталейкина (более 14 дней) ни в одном случае не привело к истощению костномозгового кроветворения.

В группе нейпогена, где его применяли с лечебной целью, при лейкопении ниже 2 тыс/мкл (7-е сут) уже после первого введения препарата отмечено резкое повышение содержание лейкоцитов в крови. На 10-е сут после химиотерапии число лейкоцитов пришло в физиологическую норму и составило 9 тыс/мкл (табл. 2).



При этом были отмечены случаи повторного падения уровня лейкоцитов, что требовало дополнительного использования нейпогена (феномен подтверждается данными ряда литературных источников).

Таким образом, как нейпоген, так и беталейкин могут быть рекомендованы в ветеринарной практике для профилактики и лечения токсических лейкоцитопений. При этом беталейкин можно применять в профилактических целях одновременно с курсом химиотерапии и на протяжении всего реабилитационного периода, в отличие от нейпогена, применение которого ограничено восстановлением подавленного лейкопоэза, что соответствует данным исследований у человека. Кроме того, беталейкин можно назначать на фоне продолжающейся химиотерапии, чтобы не допустить падения числа лейкоцитов до критического уровня, в отличие от нейпогена, который, по литературным данным, при длительном применении приводит к истощению костномозгового крове-творения.

Нами было оценено влияние этих цитокинов на содержание тромбоцитов после химиотерапии. Наибольшую стабильность наблюдали в группе беталейкина: количество тромбоцитов оставалось в пределах нормы на всем протяжении периода лечения. В группах же нейпогена и контроля часто наблюдали случаи тромбоцитопении III...IV степени, что требовало дополнительной коррекции (табл. 3).



На основании полученных данных можно сделать вывод, что использование беталейкина после химиотерапии стабилизирует содержание тромбоцитов, в отличие от нейпогена, который не влияет на уровень этих клеток.

Подобный эффект соответствует данным литературы и объясняется разницей в механизмах действия этих препаратов. Беталейкин действует на клетки кроветворения на разных этапах их созревания, включая стадию полипотентных стволовых клеток. Поэтому применение беталейкина приводит к возрастанию не только количества гранулоцитов, но также тромбоцитов и лимфоцитов. Нейпоген же стимулирует пролиферацию поздних предшественников гранулоцитарного ростка кроветворения или более ранних предшественников гранулоцитов и макрофагов, вызывая увеличение числа лейкоцитов периферической крови.

Нами была предпринята попытка проанализировать действие беталейкина и нейпогена на эритроцитарный росток при химиотерапии у животных. Однако за период наших наблюдений было выявлено, что ни беталейкин ни нейпоген не оказывают существенного стимулирующего воздействия на эритроцитарный росток. Это отражается в виде относительно стабильного уровня показателей гемоглобина в крови животных как в группах с применением нейпогена и беталейкина, так и в группе контроля (табл. 4).



Выводы
В ходе данного исследования были получены интересные результаты, которые указывают на эффективность и целесообразность применения цитокинов в случаях токсической миелосупресии. Эти результаты, на наш взгляд, не следует считать окончательными, тем не менее на их основании мы сделали некоторые выводы.

Применение гемостимуляторов беталейкин и нейпоген у животных после химиотерапевтического лечения позволяет купировать или предупреждать развитие миелодепрессии, улучшать качество жизни пациентов, соблюдать оптимальные сроки между процедурами химиотерапии.

Использование препарата беталейкин с профилактической целью сокращает вероятность развития лейкопении и тромбоцитопении высоких (III...IV) степеней. Беталейкин можно применять с профилактической целью не только в течение 5 сут после химиотерапевтического лечения, но и дольше (до 14 дней). Его многократное назначение не увеличивает риск истощения костномозгового кроветворения, в отличие от нейпогена.

Нейпоген следует применять с лечебной целью в случаях острой, быстро развивающейся лейкопении. Он не оказывает стимулирующего влияния на выработку тромбоцитов костным мозгом, в то время как беталейкин обладает таким свойством.

Беталейкин и нейпоген не оказывают существенного влияния на стимуляцию работы красного ростка костного мозга.

Литература
1.    Белогурова М.Б. Клиническое использование гемопоэтических ростовых факторов // Практическая онкология, 2003; 4(3): 183—190.
2.    Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология, 2003; 4(3): 131—139.
3.    Константинова М.М. Новые поддерживающие средства (противовоспалительные, бифосфонаты, колонеостимулирующие факторы) // Практическая онкология, 2002; 3(4): 309—319.
4.    Орлова Р.В., Чубенко В.А. Фебрильная нейтропения. Инфекционно-ток-сический шок // Практическая онкология, 2006; 7(2): 69 — 76.
5.    Подольцева Э.И. Колониестимулирующие факторы в онкологии // Практическая онкология, 2001; 15: 21—24.
White R.A.S. Manual of small animal oncology. — BSAVA, 1991.



А.А. Шимширт, А.Л. Кузнецова, О.В. Соловьева, М.Н. Якунина,
Клиника экспериментальной терапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва)

 

 

Добавить комментарий

Пожалуйста, будьте корректны.
Непристойные выражения, оскорбления пользователей, сленг в духе "Удафф.ком" категорически запрещены!
Все комментарии предварительно проверяются администрацией проекта.

Защитный код
Обновить

< Пред.   След. >

Тип товара, fm трансмиттер держатель в машину для айфона.

Поделиться с друзьями

Работа для ветврачей

Все вакансии
Поиск вакансий

Последние объявления

Последние публикации

Ветеринария для профессионалов © 2008